概念验证研究生物工程疗法改善癌症治疗

儿童医学研究所（CMRI）的一组科学家已经发现了一种新的生产治疗产品的方法，该方法有潜力改善癌症的治疗。这项由Leszek Lisowski副教授和他的转化向量学研究小组完成的工作已发表在《分子疗法》杂志上。

嵌合抗原受体（CAR）T细胞，也称为CAR T疗法，是一种相对较新的治疗方法，对多种癌症显示出非常令人兴奋的结果。尽管最初用于治疗B细胞恶性肿瘤，尤其是急性淋巴细胞性白血病（ALL），但该技术也显示出对其他癌症类型，包括实体瘤的治疗前景。

在大多数情况下，CAR T细胞是通过修改患者的T细胞使其产生特定设计的嵌合抗原受体来实现的，从而使其能够寻找并杀死癌细胞。为了将T细胞转化为CAR T细胞，患者的细胞会使用编码CAR成分的病毒载体进行修饰。

目前，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准六种CAR T产品，所有这些产品都使用病毒载体作为递送系统。为了改进CAR T产品，研究人员正在研究病毒载体如何影响CAR T细胞，特别是它们的特异性和长期疗效。

近年来，CAR T技术的进步包括使用新的病毒载体将功能性的CAR递送到患者的T细胞中，以生成治疗性的CAR T产品。基于其固有的安全性，腺相关病毒（AAV）载体最常用于直接将治疗基因递送到患者体内，目前已有八种上市的基因治疗产品使用这一技术，因此AAV载体成为CAR T产品发展的下一个前沿。

在这项研究中，Lisowski副教授及其团队，包括作者Adrian Westhaus，开发了一种新的方法，用于生物工程新型定制的AAV变体，使其能够更有效地靶向患者的T细胞，使其成为下一代AAV载体，用于CAR T产品开发。

在概念验证研究中，CMRI团队发现了两种新的AAV衣壳，分别称为AAV-T1和AAV-T2，它们可以使用低五倍的载体剂量生成治疗性CAR T细胞。这种显著降低的载体剂量不仅可能导致未来CAR T产品的成本降低，更重要的是，研究团队还证明，使用这些新AAV生成的治疗性CAR T细胞能更高效地杀灭癌细胞，从而可能提高新疗法的治疗效力。

“为了实现这一目标，我们研究了AAV载体如何影响基因编辑的速度，并利用这些知识开发了一种新的AAV选择方法，使我们能够快速生物工程化适用于基因编辑应用的新AAV，这是永久修改T细胞以制造CAR T细胞的策略。”Lisowski副教授说。

“经过选择过程后，我们对选定的病毒载体进行了功能验证。表现最好的两个候选者（AAV-T1和AAV-T2）生成CAR T细胞的效率更高，并且产生的CAR T细胞比目前用于CAR T开发的AAV6更具有功能性活性。”

更多信息：Adrian Westhaus等，优化衣壳定向进化技术以提高AAV介导的CAR-T生成，《分子疗法》（2024）。DOI: 10.1016/j.ymthe.2024.12.012

期刊信息：《分子疗法》

提供方：儿童医学研究所

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